大干快上的CAR-T疗法开发再次遭受患者死亡事件的袭扰,Lyell Immunopharma近日公布了其在研 CAR-T 疗法 LYL797 的初步1 期数据,宣称该疗法具有良好的反应率,但同时暴露出了安全问题,包括一名患者死亡。

CAR-T临床再次导致非复发性患者死亡

Lyell称,一名患者在第 41 天因出现 5 级呼吸衰竭而死亡,但尚不清楚该死亡是否与研究治疗有明确联系。LYL797的这项1期研究包括20 名患者,其中 16 名患有三阴性乳腺癌 (TNBC),其余 4 名患有非小细胞肺癌 (NSCLC)。所有患者均患有复发或难治性转移性疾病,平均接受过六种治疗。

研究中出现了大范围的不良事件(Adverse Event),超过 60% 的患者出现细胞因子释放综合征,但大多数病例的严重程度较轻。肺炎(无感染情况下的肺组织炎症)占 22%。尽管存在这些毒性,但 Lyell 对 LYL797 的安全性持乐观态度,强调在未受肺部影响的患者中没有剂量限制性毒性。并且没有发现与 CAR-T 疗法相关的免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)病例。

CAR-T疗法死亡不良事件历史

患者死亡的不良事件在CAR-T疗法开发中并不罕见。

2023年12月,一名患者在Oncternal Therapeutics针对侵袭性 B 细胞淋巴瘤的自体 CAR-T 疗法的剂量增加后死亡。Oncternal 的疗法为ONCT-808,靶向细胞受体 ROR1。这项 1/2 期剂量递增研究已开始治疗至少三名复发或难治性血癌患者,其中包括之前针对 CD19 的 CAR-T 疗法未产生持久益处的患者。

在接受每公斤 100 万个 CAR-T 细胞的初始剂量后,三名患者中有两名表现出完全代谢反应,而第三名患者表现出对治疗的部分反应。当时的副作用包括血细胞计数下降、肺炎和较轻的细胞因子释放综合征,这是 CAR-T 疗法中常见的全身免疫反应。而第一位接受更高剂量水平(CAR-T 细胞数量增加至每公斤 300 万)的患者在出现与细胞因子释放综合征以及免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS) 相关的症状后死亡。该患者为 80 岁男性,患有严重疾病,之前曾接受过四种癌症治疗,包括 CD19 CAR-T 疗法,而初步尸检结果显示,其淋巴瘤已不再存在。

2seventy bio 的急性髓系白血病的 CAR-T 细胞疗法PLAT-08的1期临床试验也发生了患者死亡事件。该患者是首位接受第二剂量治疗的儿童。

Tmunity Therapeutics的一项治疗实体瘤(前列腺癌)的CAR-T研究在2021年导致两名患者死亡,死因是CAR-T疗法常见的不良反应免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)。

同样针对实体瘤,Celyad Oncology的针对不可切除转移性结直肠癌 (mCRC)的 CAR-T疗法CYAD-101也导致了两名患者死亡的不良事件。尽管FDA在暂停该试验临床研究之后又进行了解禁,但Celyad最终选择终止这一项目。

CAR-T非复发性死亡事件原因

美国血液学会年会和展览上发布的一项研究表明,感染是接受CAR-T治疗中发生与疾病复发无关的死亡的主要原因。该研究分析了 7246 名患者接受目前批准的六种 CAR-T细胞疗法治疗后的非复发死亡率,结果显示感染占所有非复发死亡的 48.7%。

研究人员计算出,在中位随访期 13.2 个月时,CAR-T 接受者的非复发死亡率为 7.6%。在分析中观察到的 554 名患者死亡中,感染占近一半(48.7%)。在感染导致的CAR-T患者非复发死亡事件中,Covid-19 占这些死亡的一半以上,真菌感染占 18%,细菌病原体占 20.2%。其余死亡归因于未指明的病毒原因或感染。

心血管和呼吸系统并发症是非复发性死亡的第二大原因(占所有死亡的 7.8%)。在此类别中,血栓栓塞事件(包括中风和缺血性脑损伤)占三分之一。呼吸衰竭占20.9%,心脏骤停导致了18.6%的死亡案例。

第三大CAR-T疗法非复发性死亡原因是继发性恶性肿瘤(6.3%)。骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病是导致非复发性死亡的最常见继发性癌症,其次是上皮癌。继发性T细胞恶性肿瘤风险也是FDA要求上市CAR-T疗法增加黑框警告的主要原因。

研究人员还发现,临床试验和现实世界中CAR-T非复发性死亡的具体原因存在差异。在现实世界的研究中,19.3% 的病例将免疫相关不良事件(包括细胞因子释放综合征、神经毒性和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症)列为死亡原因,而临床试验中这一比例为 7.3%。在临床试验中,因心血管或呼吸系统原因死亡的病例(18.7%)几乎是现实世界研究(6.3%)的三倍。

现实世界中,很多CAR-T 相关死亡与血脑屏障破坏、中枢神经系统细胞损伤和 T 细胞浸润有关。虽然与治疗相关的毒性通常很少见,但其中最常见的是细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)。一方面 CAR-T 细胞遇到癌细胞,诱导其凋亡,另一方面,炎症细胞因子的释放和髓系细胞的募集会导致全身炎症,在某些情况下,会诱导健康组织损伤,导致受试者死亡。通常,这些毒性在输注后的前 2 周内表现出来,并且可能持续数天、数周,在极少数情况下甚至数月。其他副作用包括血细胞减少、低丙种球蛋白血症、B 细胞发育不全和感染。

细胞因子释放综合征 (CRS) 是CAR-T 细胞治疗的主要并发症,发生率为 30%-100%。其发病通常发生在 CAR-T 细胞输注后的第一周内,与 CAR-T 细胞扩增高峰期相吻合。1 级 CRS 仅涉及发烧 (≥38°C)。2 级的特点是发烧、轻度缺氧和低血压。3 级包括发烧、需要高流量氧气的缺氧和需要血管加压治疗的低血压。4 级表现为发烧伴有严重低血压、严重缺氧,需要氧气正压治疗(例如,BiPAP、CPAP 和机械插管)、皮质类固醇药物和tocilizumab。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 是一种神经毒性综合征,在接受 CD19 靶向 CAR-T 细胞治疗的白血病患者中发生率为 67%,淋巴瘤患者中发生率为 62%。其特征是失语、震颤、书写障碍和嗜睡等症状,可发展为全面失语、癫痫、意识模糊、昏迷。发生高级别 ICANS 的风险可归因于治疗前的肿瘤免疫微环境、炎症细胞因子(例如 IL-6)、C 反应蛋白 (CRP)、铁蛋白和 D-二聚体水平升高,以及输注产品(例如具有 CD28 作为共刺激结构域的 CAR-T 细胞)和预先存在的中枢神经系统 (CNS) 疾病等因素。在患有严重 ICANS 的患者中,已观察到致命脑水肿的发展,其特征是脑肿胀,脑回、脑室、脑导水管变平,脑沟变窄。

CAR-T疗法制造过程中出现的问题也可能造成患者死亡的严重后果。宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的研究人员报告称,在 CAR-T 疗法 tisagenlecleucel(后来成为诺华的 Kymriah)的早期制造过程中,一个单一白血病细胞被意外地进行了基因改造,导致一名参与1 期研究临床试验的患者复发并最终死亡。

CAR-T未来

尽管CAR-T疗法在临床试验中导致了一些非复发性死亡的不良事件,但这种疗法的未来前景依然光明。

首先,CAR-T细胞疗法是一种革命性的癌症治疗方法,通过基因工程改造患者自身的T细胞,使其能够识别和攻击癌细胞,展现出了显著的疗效,尤其是在治疗某些难治性和复发性血液癌症方面取得了突破性的进展。

其次,科研和医学界对CAR-T疗法的研究和改进正在快速推进。科学家们不断优化CAR-T细胞的设计,改进生产工艺,并开发新的靶向分子,以减少不良反应,提高治疗的安全性和有效性。例如,正在研究的“开关”机制和靶向控制技术,旨在减少治疗过程中可能出现的严重副作用,如细胞因子释放综合征和神经毒性。

此外,CAR-T疗法的应用范围正在扩展。最初,CAR-T疗法主要用于治疗B细胞恶性肿瘤,但现在研究已经扩展到其他类型的血液癌症以及某些实体瘤。这表明,随着技术的不断进步,CAR-T疗法有望为更多种类的癌症患者提供新的治疗选择。

最后,全球制药公司和医疗机构对CAR-T疗法的投资和支持力度不断加大,推动了相关技术的快速发展和临床应用。这种强大的资源投入不仅加速了新疗法的研发进程,也帮助建立了更为完善的监管框架和安全监测系统,从而提高了患者治疗的安全性。

总之,尽管CAR-T疗法在当前的应用中仍面临一些挑战和风险,但随着科学技术的进步和临床经验的积累,其未来的发展前景依然非常光明。CAR-T疗法有潜力成为癌症治疗领域的一大里程碑,为全球癌症患者带来新的希望。

参考:

Manalac, T. Lyell Reports Patient Death in Early-Stage CAR T Trial, Shows Otherwise Strong Response Rate. Biospace. 26. 06. 2024.

Hale, C. Oncternal Therapeutics reports patient death in CAR-T dose-escalation study. Fierce Biotech. 28. 12. 2023.

Kröger, N. et al. Blood–brain barrier breakdown, central nervous system cell damage, and infiltrated T cells as major adverse effects in CAR-T-related deaths: a literature review. Frontiers in Medicine. 2024. 10, https://doi.org/10.3389/fmed.2023.1272291

2seventy bio Reports Second Quarter Financial Results and Recent Operational Progress. Biospace. 14. 08. 2023.

Ryan, C. CAR T-cell Therapy CYAD-101 No Longer Under Development for Metastatic CRC. OncLive. 14. 10. 2022.

Goodwin, K. FDA Puts 2seventy bio’s CAR-T Trial on Formal Hold After Patient Death. Biospace. 14. 08. 2023.

Patient death following CAR-T therapy highlights serious manufacturing issues. Pharmaceutical Technology. 24. 03. 2022.

Infections cause ‘high’ rate of nonrelapse deaths among CAR-T recipients. Healio. 20. 12. 2023.

Osterweil, N. Infection Main Cause of Nonrelapse Deaths With CAR T-Cell Therapy. Medscape. 19. 12. 2023.